迄今为止还没有确切的引起食管癌的病因，但国内外已做了大量的关于食管癌病因的研究，认为是多种因素协同作用所致。吸烟与饮酒在许多国家（如巴西南部、乌拉圭、南非、意大利、日本等地区）的研究中，发现重度吸烟与饮酒与食管癌发病有着密切的联系。
1.酸菜、食物和亚硝胺
酸菜曾被认为是我国食管癌高发区（林县食管癌高发）的主要危险因素之一，但在人群中进行的病例对照研究却未能予以证实。酸菜中的亚硝胺和真菌产生的毒素，可能是起作用的致癌剂，但其作用的终证据还需进一步证实。
2.传染性因素
有研究表明，人乳头瘤病毒（HPV)可能是食管癌的病因之一。在干热气候环境中受念珠镰刀菌污染的小麦和玉米可产生致癌毒素fumonisin，有人认为这可能与南非和我国的食管癌有关。在我国山西进行的研究发现，食管癌死亡率与食用玉米和小麦面粉的消费量有关。
3. 物理和化学因素慢性损伤
在北美对17800名制作绝缘体的工人进行随访的结果显示。暴露于石棉中可增加两倍多的食管癌患病风险。我国、伊朗等食管癌高发区居民食用的粗糙食物里常污染硅石纤维和碎片-在我国河南食管癌患者的食管肿瘤周围黏膜中发现有硅石，其量是对照组伦敦病例的10倍。因此推测，这些硅石碎片可造成损伤并刺激食管上皮增生。
4.营养缺乏
食管癌与动物蛋白质、新鲜水果和蔬菜的低摄入有较强的地理相关性，以上食物的低摄入可致维生素A、维生素C和维生素B2的低摄入。在非洲和亚洲食管癌高发地区人群膳食的主食为含维生素B2，烟酸、镁和锌较低的小麦或玉米，而低发区人主食为富含上述营养素的主食（高粱、小米等）。在日本进行的全国性营养调查与肿瘤死亡率的研究中发现，食管癌死亡率与小麦、猪肉和千咸鱼摄入量呈正相关。
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